Международное непатентованное название
Метотрексат
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Метотрексат представляет собой антиметаболит, относящийся к группе аналогов фолиевой кислоты. Активность метотрексата обусловлена ингибированием синтеза ДНК, РНК, тимидилата и белка в результате относительно необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Так как метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, то он наиболее активен в отношении тканей с высокой пролиферацией клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами. Фармакокинетика. После внутривенного введения метотрексат быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Период полувыведения препарата в ранней фазе распределения составляет 0.75 ± 0,11 часов. Метотрексат исчезает из плазмы крови двухфазным способом. В начальной фазе период его полувыведения составляет 2-4 часа, а в конечной фазе (которая является продолжительной) период его полувыведения составляет 8-10 часов. При почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. 50-80% от введенной дозы метотрексата обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение первых двенадцати часов после инфузии препарата. Для применения нормальных доз препарата клиренс креатинина должен быть не менее 40 мл/мин. Для схем, в которых применяются более высокие дозы, клиренс креатинина должен быть не менее 60 мл/мин. Если эти значения ниже указанных, метотрексат вводить нельзя. Метотрексат плохо диффундирует в спинномозговую жидкость, поэтому при системной терапии для достижения цитотоксических концентраций препарата в спинномозговой жидкости требуется назначение высоких доз в течение длительного времени. Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотами значительно замедлено.
Показания к применению
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения солидных опухолей и гемобластозов. Препарат предназначен для использования высоких доз при лечении остеогенной саркомы и неходжкинских лимфом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к метотрексату или другим составным частям лекарственной формы. Беременность и период кормления грудью. Метотрексат противопоказан больным с тяжелой анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, почечной или печеночной недостаточностью, больным ветрянной оспой в настоящее время или недавно перенесенной, больным с опоясывающим герпесом или другими инфекциями.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, анемия. Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, нарушения функции печени, фиброз и цирроз печени (их вероятность повышена у больных, получающих длительную непрерывную или ежедневную терапию метотрексатом). Со стороны центральной и периферической нервной системы: энцефалопатия, особенно при введении многократных доз интратекально, а также у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа. Также имеются сообщения об утомлении, слабости, спутанности сознания, атаксии, треморе, раздраженности, судорогах и коме. Острые побочные явления, вызванные интратекальным введением метотрексата, могут включать головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез. Со стороны мочевыделнтельпой системы: нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты. Почечная недостаточность проявляется повышенным уровнем креатинина и гематурией. Возможно появление цистита. Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, изменение фертильности, тератогенные эффекты. Со стороны кожи: кожная эритема и/или сыпь, крапивница, алопеция (редко), фоточувствительность, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, образование волдырей, фолликулит. Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия. Со стороны органов зрения: конъюктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких лозах). Иммунный статус: иммуносупрессия, снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям. Прочие: недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит. Редко - пневмонит, фиброз легких.
Взаимодействие
Одновременное применение высоких доз Метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано. Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробеницида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) увеличивает риск токсичности метотрексата. Больные, получающие сопутствующую терапию этретинатом или другими ретиноидами, должны находиться под постоянным наблюдением из-за повышенного риска гепатотоксичности. Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные могут снизить эффективность терапии метотрексатом. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием закиси азота может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъязвление кожи. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата. Метотрексат является иммунодепрессантом и может снижать иммунологический ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией метотрексатом. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
Способ применения и дозировка
Применение препарата в высоких дозах может быть очень опасным, поэтому высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината. Метотрексат вводится в дозе от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6 часовой внутривенной инфузий с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 часа после начала инфузий метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 часов.
Передозировка
При случайной передозировке для снижения токсичности и для оказания противодействия рекомендуется использовать Кальция фолинат (кальциевая соль фолиновой кислоты). Введение Кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.
Особые указания
Метотрексат следует применять с осторожностью у больных, страдающих алкоголизмом. Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним. Лекарственные формы, содержащие консерванты, в частности бензиловый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии. При введении высоких доз Метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Во время терапии в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки. Введение Метотрексата в дозе 2 г/м2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии. Для лечения псориаза назначают только больным с тяжелой формой болезни, не поддающейся лечению другими видами терапии. Для профилактики токсичности в процессе лечения необходим периодический анализ крови, определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника. У больных с нарушенной функцией печени период выведения увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С.
Порядок отпуска
Отпускается по рецепту
хилак
Главная
Каталог
Войти
