Фармакологическое действие
Веро-Флударабин содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента — видарабина — 9-бета-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2 фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ).
Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа-, дельта- и ипсилон-), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.
Фармакокинетика
Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита дозозависима. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А) и в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.
Связь с белками плазмы крови — незначительная. После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стандартной дозы препарата в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А в плазме, равная 3,5–3,7 мкМ, достигается к окончанию инфузии. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax до 4,4–4,8 мкМ к моменту окончания инфузии.
Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1–2 ч и терминальной — около 20 ч. 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы).
У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата.
Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью.
Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью.
Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.
Показания
Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ);
в-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ).
Противопоказания
— сниженная функция почек с КК<30 мл/мин;
— декомпенсированная гемолитическая анемия;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата.
Следует с осторожностью применять препарат после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефиците, острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения флударабина не изучена), у детей и пациентов старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина).
Побочные действия
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса, приобретенная гемофилия), аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.
Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином. Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций; часто - озноб, недомогание, периферические отеки; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).
У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Взаимодействие
Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.
Терапевтическая эффективность флударабина может быть снижена ингибиторами обратного захвата аденозина и дипиридамолом. При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ и ОМЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие.
При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цитарабина -арабинозила цитозинтрифосфата.
Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цитозинтрифосфата не изменялись. Раствор флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.
Как принимать, курс приема и дозировка
Допускается только в/в введение флударабина, при этом следует избегать его случайного внесосудистого попадания.
Взрослые Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м2 поверхности тела в/в один раз в сутки в течение 5-ти дней каждые 28 дней.
Необходимую дозу (вычисленную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.
Для в/в струйного введения препарата указанную выше дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, также необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить капелыю в течение 30 минут.
Четких данных по оптимальной продолжительности лечения нет.
Курс лечения зависит от наблюдаемого эффекта и переносимости препарата.
Рекомендуется проводить лечение флударабином до достижения терапевтического ответа (обычно 6 циклов), после препарат отменяют.
Передозировка
При использования высоких доз флударабина возможно развитие необратимых изменений со стороны центральной нервной системы, потеря зрения, кома и летальный исход, а также развитие тяжелой формы тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и проводить поддерживающую терапию.
Специфический антидот не известен.
хилак
Главная
Каталог
Войти
