Валганцикловир-Тева, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450мг, 60 шт

Противовирусный препарат

Форма выпуска
таблетки покрытые пленочной оболочкой

Показания к применению
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИД; профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Рекомендации по применению
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования

Препарат Валганцикловир-Тева следует принимать внутрь во время приема пищи. Препарат Валганцикловир-Тева быстро и в значительной степени метаболизируется в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира при приеме препарата Валганцикловир-Тева в 10 раз выше чем в случае приема внутрь ганцикловира. поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования препарата Валганцикловир-Тева.

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Валганцикловир-Тева составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

Пациентам перенесшим трансплантацию почки терапию начинают в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.

Пациентам перенесшим трансплантацию других солидных органов терапию начинают в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Применение при беременности и кормлении грудью
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.

Во время лечения препаратом Валганцикловир-Тева следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом Валганцикловир-Тева и не менее 90 дней после его окончания.

Безопасность валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности следует избегать применения препарата Валганцикловир-Тева за исключением случаев когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие при применении валганцикловира и ганцикловира не изучалось но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом решение об отмене препарата Валганцикловир-Тева или прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Лекарственное взаимодействие
На модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействия валганцикловира с валацикловиром диданозином нелфинавиром циклоспорином омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир превращается в ганцикловир. поэтому взаимодействия характерные для ганцикловира могут ожидаться и при применении валганцикловира.

Связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1-2% поэтому реакций связанных с замещением белкового связывания ожидать не следует.

У пациентов получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин отмечались судороги. Одновременного применения этих препаратов следует избегать если только ожидаемая польза не превышает возможный риск.

Одновременный прием внутрь пробенецида может приводить к примерно на 20% уменьшению почечного клиренса ганцикловира и увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациентов одновременно принимающих пробенецид и валганцикловир необходимо наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

При применении одновременно с ганцикловиром для приема внутрь AUC зидовудина может немного но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того отмечается тенденция статистически незначимая к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.

Обнаружено что концентрации диданозина в плазме при одновременном как в/в так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 г и 6 г/сут. AUC диданозина возрастала на 84-124% а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/ сут. AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и приема внутрь микофенолата мофетила а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила можно ожидать что одновременное применение этих препаратов конкурирующих в процессе канальцевой секреции приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У пациентов с нарушением функции почек которые одновременно получают валганганцикловир и микофенолата мофетил необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин увеличивает AUC0-8 ганцикловира принятого внутрь на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном приеме внутрь ганцикловира также отсутствовали несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

При одновременном приеме внутрь ставудина и ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 163%) уменьшает почечный клиренс ганцикловира принятого внутрь что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием Тш на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна поскольку AUC0-8 и Сmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Cmin. Однако вряд ли это имеет клиническое значение поэтому коррекции дозы не требуется.

При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина получено не было. Тем не менее после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например дапсоном пентамидином флуцитозином винкристином винбластином адриамицином амфотерицином В аналогами нуклеозидов и гидроксимочевиной) может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае если потенциальная польза превышает возможный риск.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы) может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов. Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например дапсоном пентамидином флуцитозином винкристином винбластином адриамицином амфотерицином В аналогами нуклеозидов гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином) может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.

Условия хранения
При температуре не выше 25°С. Срок годности: 2 года.

Особые указания
В экспериментальных исследованиях на животных выявлено мутагенное тератогенное сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Валганцикловир-Тева следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того вероятно что препарат Валганцикловир-Тева может временно или необратимо подавить сперматогенез.

У пациентов получающих препарат Валганцикловир-Тева (и ганцикловир) отмечались случаи тяжелой лейкопении нейтропении анемии тромбоцитопении панцитопении угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать если АЧН менее 500/мкл или число тромбоцитов менее 25 000/мкл а также если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л.

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией нейтропенией анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется применять гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

Длительная индукционная терапия препаратом Валганцикловир-Тева повышает риск миелотоксичности.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов могут развиться судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях если ожидаемая польза не превышает возможный риск.

Поскольку как зидовудин так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном применении валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления симптомов токсического действия диданозина.

Применение препарата Валганцикловир-Тева одновременно с другими препаратами оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект может усиливать их токсическое действие.

Не рекомендуется применять препарат Валганцикловир-Тева у детей. Фармакокинетические характеристики безопасность и эффективность препарата в этой популяции не установлена.

Биодоступность ганцикловира из препарата Валганцикловир-Тева в 10 раз превышает таковую из капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Валганцикловир-Тева в соотношении 1:1. Пациентов которых переводят с капсул ганцикловира следует информировать о риске передозировки если они будут принимать большее число таблеток препарата Валганцикловир-Тева чем рекомендовано.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом значения КК.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Валганцикловир-Тева потенциально тератогенен и канцерогенен для человека необходимо соблюдать осторожность если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта необходимо тщательно промыть это место водой с мылом при попадании в глаза их тщательно промывают водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Условия отпуска
Отпускается по рецепту

Действие
Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ) Herpes simplex типа 1 и 2 вирус герпеса человека типов 6 7 и 8 (HHV-6 HHV-7 HHV-8) вирус Эпштейна-Барр вирус Varicella zoster и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата. который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано что этот метаболизм происходит в клетках инфицированных ЦМВ и Herpes simplex при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет соответственно 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем:

1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы;

2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК приводящим к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Типичная ингибирующая концентрация которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50) определенная in vitro находится в диапазоне от 008 мкмоль/л (002 мкг/мл) до 014 мкмоль/л (35 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ ретинита. Применение валганцикловира в индукционной терапии у пациентов с ЦМВ-ретинитом имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с внутривенным (в/в) введением рекомендованных доз ганцикловира. эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) ганцикловира коррелирует с продолжительностью периода времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции. Частота ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца печени почки у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 121% у пациентов получавших валганцикловир в дозе 900 мг/сут и 152% - у пациентов принимающих внутрь ганцикловир в дозе 1 г 3 раза в сутки с 10-й по 100-й день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловира появилась позже чем в группе лечения ганцикловира. Частота острого отторжения в первые 6 месяцев была 297% у пациентов получавших валганцкловир и 36% - у пациентов получавших ганцикловир. Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев 982% у пациентов получавших валганцкловир до 100-го дня и 981% у пациентов получавших валганцкловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата подтвержденного биопсией в первые 12 месяцев составила 172% у пациентов получавших валганцкловир до 100-го дня и 11% у пациентов получавших валганцкловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность. При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус устойчивый к ганцикловиру что может быть обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97) отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира либо в гене вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус имеющий только мутацию гена UL97 устойчив только к ганцикловиру в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало что через 3 6 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 22% 65% 128% и 153% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов.

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций обуславливающих резистентность к ганцикловиру в образцах полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов принимающих валганцикловир и наличие мутаций в образцах полученных у пациентов принимающих ганцикловир внутрь.

2) отсутствие мутаций обуславливающих резистентность в образцах полученных у пациентов принимающих валганцикловир с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации и наличие мутаций у пациентов принимающих ганцикловир внутрь.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом а также после трансплантации солидных органов.

Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца почки печени была сходной с таковой после приема внутрь валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание. Валганцикловир является пролекарством ганцикловира. хорошо всасывающимся из желудочно-кишечного тракта в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и кратковременная. AUC24 и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема валганцикловира после приема пищи. Если валганцикловир применяют во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг. возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%). так и средняя Сmах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно валганцикловир рекомендуется принимать во время приема пищи.

Распределение. Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир. связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях от 05 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения составлял 0680±0161 л/кг.

Метаболизм. Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира радиоактивность ни одного из метаболитов в кале или моче была не более 1-2%.

Выведение. Основным путем выведения валганцикловира. как и ганцикловира. является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 815±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира. образующегося из валганцикловира с соответствующим увеличением Т1/2в терминальной фазе. Следовательно пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира. образующегося из валганцикловира (при однократном приеме внутрь в дозе 900 мг после еды) равнялась примерно 60% что совпадает с показателем в других пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам перенесшим трансплантацию печени.

Состав
Активное вещество: валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг (валганцикловир 450,00 мг);

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 70,00 мг; маннитол 86,23 мг; кремния диоксид коллоидный 3,40 мг; кросповидон (тип А) 10,05 мг; магния стеарат 4,02 мг.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к валганцикловиру ганцикловиру или другим компонентам препарата.